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肥胖會(huì)帶來(lái)諸多健康問(wèn)題，比如心血管疾病、糖尿病等代謝病，還有可能影響認(rèn)知。

(相關(guān)資料圖)

除了肥胖帶來(lái)的慢性炎癥對(duì)大腦的損害，代謝信號(hào)本身也是影響大腦行為的重要一環(huán)。

近期，《自然·代謝》雜志發(fā)表的一篇論文發(fā)現(xiàn)[1]， 胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑利拉魯肽治療，能夠恢復(fù)肥胖患者受損的聯(lián)想學(xué)習(xí)能力，這可能是由于GLP-1受體激活給多巴胺能神經(jīng)元帶來(lái)的影響 。

外部環(huán)境瞬息萬(wàn)變，我們的身體會(huì)從中感覺(jué)到各種感官信息，并從中產(chǎn)生聯(lián)想學(xué)習(xí)（associative learning），使得大腦能夠指導(dǎo)行為，選擇應(yīng)對(duì)壓力的策略，以保證生存和發(fā)展。

當(dāng)然，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生影響的不僅是外部環(huán)境，身體內(nèi)部的各種生理信號(hào)，同樣是聯(lián)想學(xué)習(xí)的“原材料”。有研究顯示，腹側(cè)中腦多巴胺神經(jīng)元可調(diào)節(jié)動(dòng)機(jī)和促進(jìn)適應(yīng)性行為，這容易受到食物攝入和相關(guān)信號(hào)分子的影響，胰島素和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）就是非常好的例子。這兩種循環(huán)肽都會(huì)下調(diào)多巴胺活性。

那么，它們是否也參與聯(lián)想學(xué)習(xí)的調(diào)節(jié)呢？

研究者開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、交叉的功能磁共振成像（fMRI）研究，招募了胰島素抵抗的肥胖者和非胰島素抵抗的正常體重者。在治療后，參與者需要在進(jìn)行聯(lián)想學(xué)習(xí)任務(wù)的同時(shí)進(jìn)行fMRI。

試驗(yàn)過(guò)程

聯(lián)想學(xué)習(xí)任務(wù)測(cè)試結(jié)果顯示，胰島素抵抗組（IS ^- ）的聯(lián)想學(xué)習(xí)能力出現(xiàn)了顯著下降，而通過(guò)利拉魯肽治療，能夠?qū)⑵浠謴?fù)至與非胰島素抵抗的對(duì)照組相當(dāng)?shù)乃健?

利拉魯肽能夠?qū)⒁葝u素抵抗者的聯(lián)想學(xué)習(xí)能力恢復(fù)到與對(duì)照組相當(dāng)?shù)乃?

fMRI結(jié)果顯示，聯(lián)想學(xué)習(xí)神經(jīng)反應(yīng)涉及的主要腦區(qū)包括伏隔核（NAc）、殼核、腦葉中部和腹側(cè)前額葉皮層（vmPFC），利拉魯肽能夠上調(diào)胰島素抵抗者中相關(guān)腦區(qū)的活動(dòng)。

不過(guò)，這次的試驗(yàn)中并沒(méi)有調(diào)查利拉魯肽作用的具體途徑，研究者猜測(cè)，GLP-1受體激活可能與迷走神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)，外周給藥的利拉魯肽可在腦干孤束核檢測(cè)到，這是腦干主要的迷走神經(jīng)投射核，利拉魯肽可能通過(guò)結(jié)合孤束核內(nèi)表達(dá)GLP-1的神經(jīng)元間接影響紋狀體多巴胺信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

這項(xiàng)研究結(jié)果表明，代謝信號(hào)能夠深遠(yuǎn)地影響神經(jīng)元活動(dòng)，而代謝信號(hào)的損害也會(huì)導(dǎo)致聯(lián)想學(xué)習(xí)的缺陷，這可以通過(guò)藥物干預(yù)得以恢復(fù)。

參考資料：

[1]Hanssen, R., Rigoux, L., Kuzmanovic, B. et al. Liraglutide restores impaired associative learning in individuals with obesity. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00859-y

本文作者丨代絲雨

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