近日，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)過(guò)程工程所）和中國(guó)科學(xué)院大學(xué)等單位的研究人員，創(chuàng)建了一種新型全腫瘤細(xì)胞疫苗（TCV）平臺(tái)，依據(jù)腫瘤進(jìn)展情況在接種部位按需實(shí)施近紅外光照，以此實(shí)現(xiàn)最佳的脈沖免疫增效。相關(guān)研究成果日前在線(xiàn)發(fā)表于《自然·通訊》。

什么是全腫瘤細(xì)胞疫苗？同其他腫瘤疫苗相比，全腫瘤細(xì)胞疫苗在對(duì)抗腫瘤時(shí)有哪些優(yōu)勢(shì)？這種疫苗未來(lái)的應(yīng)用場(chǎng)景有哪些？8月21日，科技日?qǐng)?bào)記者采訪了開(kāi)展這項(xiàng)研究的專(zhuān)家。

全腫瘤細(xì)胞疫苗具有個(gè)體化精準(zhǔn)治療潛力

(相關(guān)資料圖)

長(zhǎng)期以來(lái)，腫瘤疫苗被認(rèn)為是一種有前景的腫瘤免疫治療方式，它可以利用人體的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。在腫瘤疫苗中，全腫瘤細(xì)胞疫苗是一種經(jīng)典的個(gè)體化腫瘤免疫療法。

“具體而言，全腫瘤細(xì)胞疫苗是指將整個(gè)腫瘤細(xì)胞使用物理或者化學(xué)的方式滅活后得到的腫瘤疫苗?！闭撐墓餐谝蛔髡?、過(guò)程工程所副研究員呂巖霖告訴記者，滅活處理使腫瘤細(xì)胞喪失了固有的致瘤性，但又保留了其免疫原性，因此全腫瘤細(xì)胞疫苗具有一整套腫瘤特異性抗原及腫瘤相關(guān)抗原，可引起機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)。

接種疫苗后，疫苗的腫瘤抗原會(huì)釋放出來(lái)，誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞（一類(lèi)免疫細(xì)胞）對(duì)其進(jìn)行識(shí)別、攝取和提呈，進(jìn)而激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性殺傷，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)或清除腫瘤。

在呂巖霖看來(lái)，相對(duì)于其他腫瘤疫苗，全腫瘤細(xì)胞疫苗具有三大優(yōu)點(diǎn)?！笆紫?，從制備上來(lái)講，全腫瘤細(xì)胞疫苗的制備過(guò)程簡(jiǎn)單，成本低廉，原料易獲得；同時(shí)，全腫瘤細(xì)胞疫苗包含了腫瘤的全部抗原，可避免鑒定腫瘤抗原的復(fù)雜程序，且能夠誘導(dǎo)多價(jià)免疫應(yīng)答，降低了免疫逃逸的可能?！眳螏r霖說(shuō)，更重要的是，全腫瘤細(xì)胞疫苗因其包含腫瘤自體抗原，更具個(gè)體化精準(zhǔn)治療潛力。

然而，一切事物都有兩面性，全腫瘤細(xì)胞疫苗也有缺點(diǎn)：其免疫原性弱且引起的免疫反應(yīng)個(gè)體差異大。因此，亟須通過(guò)學(xué)科交叉發(fā)展新理念和新技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)按需免疫增效。

在中國(guó)科學(xué)院院士、過(guò)程工程所研究員馬光輝和過(guò)程工程所研究員魏煒的帶領(lǐng)下，該所的科研人員基于腫瘤免疫治療及生物劑型工程的多年研究基礎(chǔ)，與中國(guó)科學(xué)院大學(xué)化學(xué)科學(xué)學(xué)院教授田志遠(yuǎn)開(kāi)展了光功能材料與仿生劑型工程的交叉合作研究。

解決免疫原性弱、體內(nèi)免疫反應(yīng)不可控兩大難題

談起全腫瘤細(xì)胞疫苗的制備，論文共同第一作者、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)博士研究生孟佳琦向記者詳細(xì)介紹了滅活疫苗的制備方式。她說(shuō)：“疫苗滅活通常有化學(xué)滅活、物理滅活等方式，核心思想就是破壞細(xì)胞的蛋白結(jié)構(gòu)，使其失去生物活性?；瘜W(xué)滅活通過(guò)化學(xué)試劑來(lái)完成，常用的化學(xué)試劑包括甲醛溶液等；物理滅活通過(guò)高溫、紫外線(xiàn)、反復(fù)凍融等物理方法對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理?！?/p>

孟佳琦解釋?zhuān)谥苽溥^(guò)程中，傳統(tǒng)的全腫瘤細(xì)胞疫苗經(jīng)過(guò)滅活以后，細(xì)胞結(jié)構(gòu)可能被破壞，存在著抗原泄漏或丟失等問(wèn)題，進(jìn)而表現(xiàn)為引起在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生較弱的免疫反應(yīng)。在使用過(guò)程中，傳統(tǒng)全腫瘤細(xì)胞疫苗仍然存在著激發(fā)免疫反應(yīng)較弱的問(wèn)題，主要體現(xiàn)在抗原提呈細(xì)胞的募集效率低，抗原提呈能力弱，免疫反應(yīng)不可控。

在這項(xiàng)研究工作中，研究人員為解決上述問(wèn)題進(jìn)行了專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)。“我們先將具有光熱效應(yīng)的納米顆粒負(fù)載于腫瘤細(xì)胞中，通過(guò)近紅外光照誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生熱休克蛋白，這種蛋白可以作為內(nèi)源性免疫佐劑，提升免疫應(yīng)答的效果?！闭撐墓餐谝蛔髡摺⒅袊?guó)科學(xué)院大學(xué)化學(xué)科學(xué)學(xué)院鮑威爾博士說(shuō)，“之后，我們又通過(guò)凍融的方式對(duì)處理好的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行滅活，即得到光控型全腫瘤細(xì)胞疫苗（LN-TCV），這樣就可以確保腫瘤相關(guān)抗原能夠全部保留。”

在單次接種免疫后，研究團(tuán)隊(duì)在接種部位應(yīng)用近紅外激光照射，就可以產(chǎn)生局部誘導(dǎo)的、溫和的炎癥反應(yīng)。這一過(guò)程能夠促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的募集、激活和呈遞，然后激活淋巴結(jié)中的T細(xì)胞，進(jìn)行后續(xù)的腫瘤細(xì)胞殺傷。

在此基礎(chǔ)上，為了監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)速率，研究團(tuán)隊(duì)還提出了一個(gè)指標(biāo)——腫瘤生長(zhǎng)速率波動(dòng)（FTGR）。腫瘤生長(zhǎng)速率波動(dòng)可以通過(guò)在接種部位重復(fù)的近紅外激光照射，為合理地按需增強(qiáng)免疫反應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)，使得脈沖增效能夠精準(zhǔn)契合腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。

光控型全腫瘤細(xì)胞疫苗成果仍屬于臨床前研究

呂巖霖表示，這項(xiàng)研究解決了傳統(tǒng)的全腫瘤細(xì)胞疫苗免疫原性弱的問(wèn)題，也解決了體內(nèi)免疫反應(yīng)不可控的問(wèn)題。

“在光控型全腫瘤細(xì)胞疫苗的構(gòu)建過(guò)程中，我們通過(guò)光熱納米顆粒負(fù)載、用近紅外激光照射腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)源性佐劑的產(chǎn)生。通常內(nèi)源性佐劑是用轉(zhuǎn)基因的方式產(chǎn)生，而我們的這種方法比病毒介導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因過(guò)程更簡(jiǎn)單、更省時(shí)、更便于操作。”呂巖霖說(shuō)。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)使用兩次凍融的辦法來(lái)滅活腫瘤細(xì)胞，一方面確保了腫瘤相關(guān)抗原能夠全部保留并且不泄漏；另一方面，由該方法制備的疫苗能夠確保腫瘤抗原在疫苗注射部位長(zhǎng)時(shí)間存儲(chǔ)。

此外，用近紅外光這種簡(jiǎn)單且非侵入性的方法來(lái)操控免疫應(yīng)答，是這項(xiàng)研究的一大創(chuàng)新點(diǎn)。

“在單次接種光控型全腫瘤細(xì)胞疫苗后，用近紅外激光照射接種部位，就可以誘導(dǎo)局部發(fā)熱，從而產(chǎn)生局部的輕度炎癥環(huán)境，這促進(jìn)了抗原提呈細(xì)胞的募集，增加了抗腫瘤免疫反應(yīng)的程度，并且隨著對(duì)抗腫瘤進(jìn)程的監(jiān)測(cè)，在必要的時(shí)機(jī)可再次通過(guò)近紅外光照來(lái)進(jìn)一步激發(fā)免疫響應(yīng)，達(dá)到抑制或清除腫瘤的目的。”鮑威爾解釋。

在呂巖霖看來(lái)，這種新的全腫瘤細(xì)胞疫苗平臺(tái)探索了光學(xué)操控免疫反應(yīng)的可行性，在臨床轉(zhuǎn)化上是具有強(qiáng)大潛力和美好前景的?！霸谖磥?lái)，這一平臺(tái)還有很大的發(fā)展空間。腫瘤微環(huán)境是非常復(fù)雜的，我們可以將疫苗從單一的腫瘤細(xì)胞拓展到腫瘤組織的多種混合細(xì)胞，這或許可以為免疫系統(tǒng)提供含有更豐富抗原的抗原庫(kù)，為激活更個(gè)體化且更強(qiáng)的免疫應(yīng)答提供可能，進(jìn)一步改善和提升治療效果?！彼f(shuō)。

未來(lái)在臨床轉(zhuǎn)化過(guò)程中，激光可能會(huì)被發(fā)光二極管（LED）代替，研究人員可能會(huì)設(shè)計(jì)遠(yuǎn)程控制和可穿戴的貼片LED，進(jìn)一步提高患者的依從性和臨床醫(yī)生的可操作性。呂巖霖說(shuō)：“我們甚至可以設(shè)想，未來(lái)接種全腫瘤細(xì)胞疫苗的患者在家中就能舒適地接受遠(yuǎn)程醫(yī)療，并借助智能手機(jī)進(jìn)行治療，從而有效地激活免疫反應(yīng)和個(gè)性化醫(yī)療的即時(shí)操作?！?/p>

值得注意的是，研究人員也強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究成果仍屬于臨床前研究，實(shí)際臨床療效仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

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